Con una trayectoria ampliamente vinculada al estudio de la fibrosis quística desde la actividad física y la salud muscular, Margarita Pérez lidera actualmente el proyecto FIQMODE (Fibrosis Quística, Modulator Therapy, Exercise), con el nombre de «Ejercicio en personas con fibrosis quística en tratamiento con moduladores de CFTR (FIQMODE)», un ensayo clínico aleatorizado que analiza el impacto del ejercicio de fuerza en niños y adolescentes con FQ tratados con los nuevos moduladores del CFTR. Esta iniciativa, financiada por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciada por la Unión Europea, cuenta con la participación de tres grandes hospitales madrileños, la Universidad Politécnica de Madrid y la Universidad Europea.
Autora, junto a su equipo, de la guía El ejercicio es medicina en la fibrosis quística (FEFQ, 2015), Margarita ha colaborado durante años con la Federación Española de FQ en congresos, publicaciones y actividades de formación, y ha demostrado siempre un firme compromiso por acercar el conocimiento científico a las familias y a las personas con FQ.
En esta entrevista, conversamos con ella sobre los objetivos y hallazgos preliminares del proyecto FIQMODE, el papel del músculo esquelético en la FQ y las oportunidades que ofrece el ejercicio personalizado en esta nueva etapa marcada por los avances en los tratamientos.
- ¿Qué necesidad detectasteis que motivó el inicio del estudio FIQMODE?
Aunque tradicionalmente a la fibrosis quística se la ha considerado una afección respiratoria, los cambios patológicos intramusculares y cardiovasculares en las personas con fibrosis quística parecen ser determinantes clave de la intolerancia al ejercicio para todos los grados de afectación pulmonar, por lo tanto, no se espera que los cambios en la función pulmonar por sí solos resulten en cambios en la capacidad de ejercicio, lo que probablemente explica los resultados controvertidos que hasta el momento hay en los escasos estudios científicos recogidos en la bibliografía (1-3).
Actualmente hay nuevos desafíos que exigen nuevas estrategias y la investigación trata de adelantarse, necesitamos avanzar en el conocimiento del efecto del fármaco y el ejercicio en variables extrapulmonares. Sabemos por los modelos matemáticos predictivos que la esperanza de vida va a aumentar y consideramos muy importante hacer ejercicio dirigido a la mejora de la masa muscular para mantener la calidad de vida durante la etapa adulta.
Nos pareció de gran interés proponer el proyecto FIQMODE a la convocatoria de acción estratégica de salud 2023, consiguiendo financiación para su desarrollo ya que en ese momento no había registrados estudios que analizasen en un ensayo clínico el efecto del ejercicio en personas con FQ que estén bajo tratamiento de moduladores del CFTR. https://www.upm.es/gsfs/SFS19212
Actualmente el proyecto está financiado por el ISCIII, cofinanciado por la Unión Europea PI23/00299 y registrado con el numero NCT06322446.
- ¿Qué beneficios concretos puede aportar este estudio a los niños y adolescentes con FQ y a sus familias?
Para médicos y el sistema de salud: Las intervenciones de ejercicio a menudo se describen de forma incompleta en los informes de ensayos clínicos, lo que dificulta la evaluación de los resultados y su replicación e implementación en la práctica clínica. Este estudio establece el primer protocolo de ejercicio reproducible y seguro para los niños y adolescentes con FQ, que seguirá el Consenso sobre Informes de Ejercicio (CERT) utilizando el marco metodológico de la Red EQUATOR.
Para personas con FQ en tratamiento con moduladores del CFTR: Mejoras de las variables extrapulmonar: el ejercicio en combinación con los moduladores podría tener efectos sistémicos positivos. El ejercicio puede potenciar los efectos positivos de los moduladores, disminuir la inflamación y mejorar la salud muscular y el metabolismo. En general, puede mejorar la calidad de vida y reducir el sedentarismo.
Para familias de personas con FQ: Empoderamiento familiar: involucrarse en programas de ejercicio puede fortalecer el rol activo de la familia en el cuidado del paciente, promoviendo un entorno más saludable y participativo. Reducción del estrés y ansiedad: ver mejoras en la salud y autonomía del paciente puede aliviar la carga emocional y psicológica de los cuidadores. Fomento de hábitos saludables familiares: la inclusión del ejercicio como rutina puede extenderse a toda la familia, promoviendo estilos de vida activos y saludables.
- En 2015 publicamos contigo y con tu equipo la guía «El ejercicio es medicina en la fibrosis quística». ¿Qué ha cambiado desde entonces en el enfoque sobre el ejercicio en la FQ, especialmente con la llegada de los moduladores?
Ya en el momento de publicar la guía se acababa de describir el defecto de la proteína CFTR en el músculo esquelético y se describía la atrofia del músculo esquelético como característica clínica importante en las personas con fibrosis quística. Sabiendo que el aumento de la masa muscular se asocia con una mejora de la función pulmonar evaluada por el FEV1%, nuestro equipo consideró que modificar el tipo de ejercicio contribuiría a mantener mejor la salud muscular de nuestros pacientes.
Esa guía ya fue innovadora, en cuanto que nuestro equipo comenzó a realizar ensayos controlados con intervenciones de ejercicio que establecían la intensidad, el tiempo, la duración y el tipo de ejercicio, comenzando a dar importancia al ejercicio que combinaba trabajo cardiovascular con trabajo de fuerza.
Con el respaldo de múltiples revisiones sistemáticas, guías de práctica clínica y declaraciones de posición, se recomiendan programas de ejercicio como parte del manejo de muchas afecciones crónicas, entre las que se encuentra la FQ, pero en todas ellas, sin embargo, el ejercicio tiene muchas dimensiones y varía en tipo, intensidad, duración y frecuencia. Sin descripciones explícitas de los programas de ejercicio, no es posible explorar por qué diferentes ensayos informan resultados heterogéneos. La mala información sobre los programas de ejercicio dificulta la implementación de los programas/protocolos en la práctica clínica. Los programas hasta ahora incluidos en los ensayos aleatorios controlados no cuentan de forma metodológica los ejercicios, lo que los hace poco reproducibles en la práctica clínica. El estudio FIQMODE permitirá tener un programa de ejercicio fácil de reproducir, aunque consideramos que trabajar la fuerza necesita supervisión por parte de los profesionales del área, para conseguir adquirir la técnica necesaria y progresar de forma satisfactoria en las cargas para no provocar lesiones.
- ¿En qué consiste el programa de entrenamiento virtual que seguís en el estudio? ¿Cómo se adapta este formato a la realidad de niños/as y adolescentes?
Es un programa combinado de ejercicios cardiovasculares y de fuerza, en formato virtual con supervisión personalizada, ajustado a la edad y las condiciones físicas de cada niño/a o adolescente, adaptado a los horarios de las familias, con un material apropiado pero limitado para el desarrollo de la fuerza, en el que se enseña la técnica de cada ejercicio y se va progresando de forma muy individualizada hasta conseguir poner la dosis adecuada. Se analiza la intensidad de cada sesión y está supervisado por profesionales. Una ventaja es que no requiere desplazamiento y, por tanto, han podido entrar en el estudio pacientes de toda España. El ejercicio en casa con seguimiento virtual puede ser una excelente opción inicial, especialmente si hay riesgo de infecciones o fatiga frecuente. Las sesiones han involucrado a toda la familia. Para su buen funcionamiento se necesita una buena conexión de internet y una zona amplia de trabajo. Tal vez, a veces, en los más pequeños ha sido difícil mantener la motivación y adherencia.
Cuando termine el proyecto, nos encantaría hacer un análisis cualitativo para conocer el impacto en niños/as, familias y pediatras.
- ¿Qué diferencia a esta intervención de las recomendaciones generales que suelen recibir las personas con FQ?
Este estudio establece el primer protocolo de ejercicio combinado reproducible y seguro para niños/as y adolescentes con FQ. En este programa de ejercicio se establece la importancia de incluir ejercicio con cargas para que el músculo reciba estimulo suficiente para ocasionar adaptaciones claves para mantener la masa y función muscular. Variaciones en la carga, frecuencia y duración de la actividad contráctil durante el ejercicio inducen diferentes adaptaciones fenotípicas del músculo esquelético (5).
La reducción de la masa y la fuerza muscular, particularmente en las extremidades inferiores, es común en niños/as, adolescentes y adultos/as con FQ y no sólo atribuible a la inactividad física y la desnutrición, sino que todavía no está claro si la ausencia de un gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) predispone a una proteólisis muscular exagerada inducida por la inflamación (6).
- ¿Se han observado ya mejoras en la salud física o emocional en quienes han participado en el programa?
Por el momento, hemos analizado tan sólo los resultados sobre la capacidad cardiorrespiratoria en un grupo pequeño de personas con FQ que tenían una condición cardiorrespiratoria (VO2 pico) por encima del 82% del VO2 pico predicho para su edad y que tomaban ETI, sin encontrar un aumento significativo en el grupo ejercitado. Sin embargo, sí han mejorado más la función pulmonar.
Son resultados muy preliminares que no me permiten todavía desvelar el efecto real sobre esta variable u otras variables analizadas. Seguimos avanzando en el reclutamiento de niños/as con FQ, para alcanzar una mayor muestra que nos permita afianzar resultados.
- ¿Se sabe ya cómo influye el tratamiento con moduladores del CFTR en la respuesta del cuerpo al ejercicio físico?
Hasta el momento hay pocos estudios, todos observacionales y con resultados contradictorios. El análisis de tres casos señala mejoras en la capacidad de ejercicio tras 6 semanas de tratamiento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI). Las mejoras fueron mayores en personas con fibrosis quística pulmonar más grave y menor capacidad aeróbica al inicio del programa (7).
Destacar también un estudio observacional prospectivo de un solo grupo de una cohorte danesa de 91 sujetos con FQ en los que se describe una mejora de la capacidad de ejercicio (VO2pico) y la carga de trabajo máxima 12 meses después del inicio del tratamiento con LUM/IVA y TEZ/IVA (8).
En el mes de marzo de este año, nuestro equipo acaba de publicar un artículo que tuvo como objetivo evaluar el impacto del ETI en la capacidad aeróbica de niños/as con fibrosis quística de 6 a 11 años de edad en condiciones de la vida real y evaluar si el tratamiento previo con modulador de CFTR afectaba estos resultados, no encontrando cambios en la capacidad aeróbica (VO₂ pico) durante el período observado (9).
- ¿Qué papel desempeña el estilo de vida, especialmente el ejercicio, en la eficacia global del tratamiento con moduladores?
La entrada de los moduladores del CFTR a la clínica para algunas mutaciones es muy reciente y la ciencia todavía no ha tenido tiempo de obtener resultados de los ensayos aleatorios controlados que están en marcha, y por tanto no conocemos si el ejercicio proporciona un mayor efecto a la salud global de la persona con FQ, pero en mi opinión y hasta que los resultados del estudio FIQMODE y otros estudios vean la luz, tengo que decir que si el ejercicio es fundamental para todas las enfermedades y la población general sana por sus efectos multisistémicos, antinflamatorios y epigenéticos conocidos, tendremos que considerar que también es fundamental para las personas con FQ aunque tomen moduladores del CFTR.
Entrenar es comunicar una señal al músculo y cada tipo de entrenamiento envía una «instrucción» bioquímica distinta a las células musculares, activando vías de señalización específicas que producen adaptaciones a corto, medio y largo plazo que proporcionan efectos sobre la salud general.
- ¿Qué estrategias se están utilizando para fomentar la adherencia al ejercicio a largo plazo? Especialmente en niñas y adolescentes.
Los profesionales a cargo de la intervención de ejercicio han diseñado y personalizado cada ejercicio según la edad y sexo de cada participante para mejorar la adherencia a los protocolos de intervención. Los niños/as y adolescentes reciben los materiales de ejercicio gratuitos para estimular y apoyar su motivación. Para los más pequeños se han añadido juegos, y se trabaja con retos y juegos que deben tratar de conseguir en la sesión. La adherencia se supervisará mediante el Formulario de Informe de Adherencia a la Sesión de Entrenamiento.
No hemos podido incluir la entrevista motivacional (EM) que ofrece estrategias eficaces para fomentar el cambio de comportamiento y es especialmente útil para pacientes con baja adherencia, así que futuros trabajos deberán ir en esta línea.
- Margarita, llevas años colaborando con la FEFQ. ¿Qué ha supuesto para ti trabajar tan de cerca con el colectivo FQ?
Trabajar durante años con niños/as con fibrosis quística y sus familias ha sido una experiencia que ha trascendido lo científico. A nivel investigador, me ha permitido comprender la enfermedad desde una perspectiva integral, identificar necesidades no cubiertas y contribuir al desarrollo de estrategias para disminuir el deterioro y mantener la calidad de vida. A nivel humano, he aprendido sobre resiliencia, esperanza y el valor de la cercanía. Cada familia me ha enseñado que la ciencia cobra sentido cuando se pone al servicio de las personas, y que el acompañamiento empático es tan terapéutico como cualquier tratamiento.
Para saber más:
Si te interesa conocer en detalle el alcance del proyecto FIQMODE, los centros participantes y cómo esta investigación busca mejorar la calidad de vida de las personas con FQ, puedes leer la noticia completa sobre el estudio publicada en nuestra web.
Referencias
- Saynor, Z.L. ∙ Barker, A.R. ∙ Oades, P.J The effect of ivacaftor in adolescents with cystic fibrosis (G551D mutation) Pediatr Phys Ther. 2014; 26:454-461
- Savi, D. ∙ Schiavetto, S. ∙ Simmonds, N.J Effects of Lumacaftor/Ivacaftor on physical activity and exercise tolerance in three adults with cystic fibrosis J Cyst Fibros. 2019; 18:420-424
- Quon, B.S. ∙ Ramsook, A.H. ∙ Dhillon, S.S.Short-term effects of Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi™) on exertional symptoms, exercise performance, and ventilatory responses in adults with cystic fibrosis Respir Res. 2020; 21:135
- Hebestreit H, Hulzebos EHJ, Schneiderman JE, Karila C, Boas SR, Kriemler S, Dwyer T, Sahlberg M, Urquhart DS, Lands LC, Ratjen F, Takken T, Varanistkaya L, Rücker V, Hebestreit A, Usemann J, Radtke T; Prognostic Value of CPET in CF Study Group. Cardiopulmonary Exercise Testing Provides Additional Prognostic Information in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Apr 15;199(8):987-995. doi: 10.1164/rccm.201806-1110OC. Erratum in: Am J Respir Crit Care Med. 2020 Sep 1;202(5):780. doi: 10.1164/rccm.v202erratum3. PMID: 30321487
- Egan B, Zierath JR. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metab. 2013;17(2):162-84.
- Gruet M, Troosters T, Verges S. Peripheral muscle abnormalities in cystic fibrosis: Etiology, clinical implications and response to therapeutic interventions. J Cyst Fibros. 2017 Sep;16(5):538-552. doi: 10.1016/j.jcf.2017.02.007. Epub 2017 Mar 2. PMID: 28262570.
- A.J. Causer, J.K. Shute, M.H. Cummings, A.I. Shepherd, S.R. Wallbanks, R.M. Pulsford, et al. Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor improves exercise capacity in adolescents with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol, 57 (2022), pp. 2652-2658
- U.K. Rysgaard, C.L. Pedersen, J.H. Jensen, L. Sørensen, L.K.D. Philipsen, C. Leo-Hansen, et al. Change in exercise capacity measured by Cardio-pulmonary Exercise Testing (CPET) in Danish people with cystic fibrosis after initiation of treatment with Lumacaftor/Ivacaftor and Tezacaftor/Ivacaftor. J Cystic Fibr, 21 (2022), pp. 844-849
- Pérez-Ruiz M, Te Bos M, Fernández-García P, Manuel C, Morales-Tirado A, López-Neyra A, Valbuena MR, Rubio M, Sanz-Santiago V. Evaluation of the Impact of Elexacaftor/ Tezacaftor/Ivacaftor on Aerobic Capacity in Children With Cystic Fibrosis Aged 6-11 Years: Actual Observations and Clinical Perspectives. Arch Bronconeumol. 2025 Mar 1:S0300-2896(25)00071-7. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arbres.2025.02.010. Epub ahead of print. PMID: 40113488.
