Un equipo de investigadores consiguió aumentar la función de la proteína CFTR y la respuesta de la proteína a las terapias moduladoras aprobadas para la FQ en células aisladas de un paciente con la mutación “sin sentido” (nonsense) W1282X, que está presente en alrededor del 1% de los pacientes y suele estar asociada a una enfermedad más grave.
En los últimos años, los medicamentos moduladores del CFTR (como Kaftrio, de Vertex Pharmaceuticals) están disponibles para tratar la FQ y pueden aumentar la actividad de la proteína CFTR, pero sólo funcionan en personas con determinadas mutaciones causantes de la enfermedad.
En España, se calcula que un 30% de personas con Fibrosis Quística no dispone de ningún tratamiento de este tipo para su mutación, porque los moduladores CFTR no funcionan con las mutaciones “sin sentido”.
Este nuevo potencial tratamiento se basa en la omisión o “salto” de un exón mediante unas pequeñas moléculas denominadas oligonucleótidos antisentido (ASO) que podrían utilizarse para «saltarse» la parte mutada del gen CFTR y tratar a las personas con Fibrosis Quística que tengan una mutación «sin sentido» específica y sin terapias disponibles.
Dentro del ADN de una célula, los genes se dividen en secciones denominadas exones. Cuando se «lee» un gen, todos los exones se encadenan en el ARN mensajero (ARNm) que se envía a la maquinaria de fabricación de proteínas de la célula (ribosomas).
La mutación W1282X se encuentra en el exón 23 del gen CFTR. En este caso, los investigadores probaron si la omisión de este exón podría permitir a las células producir una versión más corta, pero aún funcional, de la proteína CFTR. Enfoques similares se han desarrollado con éxito para tratar trastornos como la distrofia muscular de Duchenne.
En los experimentos iniciales, los investigadores demostraron que una proteína CFTR acortada, fabricada sin el exón 23, es biológicamente activa. En base a medidas del transporte de cloro dentro y fuera de las células, la proteína acortada era aproximadamente la mitad de activa que la proteína no mutada al ser tratada con Kaftrio.
«Un porcentaje tan bajo como el 10% de la función CFTR normal proporcionaría un beneficio terapéutico significativo para las personas con FQ que tienen una pérdida casi completa de la función CFTR, como es el caso de la mutación W1282X», escribieron los investigadores, señalando que sus hallazgos apoyan este enfoque de tratamiento.
Los investigadores diseñaron oligonucleótidos antisentido (ASO), que son trozos cortos de código genético que pueden modular la actividad genética de la célula, e identificaron dos ASO que podían promover la omisión del exón 23.
El equipo demostró que el tratamiento con los dos ASO, más los moduladores de CFTR disponibles, podían aumentar la actividad de CFTR en las células portadoras de la mutación W1282X. Esto se probó en células de las vías respiratorias aisladas de un paciente con la mutación W1282X en ambas copias del gen CFTR. Este enfoque es «el estándar para las pruebas preclínicas de las terapias para la FQ, ya que se ha demostrado que la respuesta funcional a los medicamentos en este ensayo predice con precisión la eficacia en la clínica», señalaron los científicos.
Los resultados se publicaron en el estudio «Exon-skipping antisense oligonucleotides for cystic fibrosis therapy», publicado en la revista PNAS, y los investigadores esperan ahora avanzar en su enfoque mediante ensayos clínicos.
Este enfoque ofrece un potencial tratamiento para las personas con la mutación W1282X del CFTR y abre la puerta a estrategias similares para tratar otras mutaciones de la FQ en los próximos años.
Fuente: https://cysticfibrosisnewstoday.com/2022/01/28/exon-skipping-shows-promise-cf-nonsense-mutations/
